即使獨孤皇后在管理后宮上有些霸道，但是她和隋文帝之間的感情還是很好 。況且當時隋文帝正致力于國事，并沒有多余精力在后宮脂粉堆中取樂 。每天早上，隋文帝上朝時，獨孤皇后便陪在身邊，和他“同輦而進，至閣乃止” 。隋文帝退朝后，兩人再一同回宮 。夫妻二人幾十年如一日，都是“同吃同樂同寢”，“相顧歡欣” 。
在這位識達古今的妻子的輔助與督促之下，隋文帝將政務處理得井井有條，即使有時出現了偏差，也有獨孤皇后在一旁提醒他 。遇到大事時，他也總會征求獨孤皇后的意見，在一些事情上，夫妻二人的看法往往不謀而合，因此宮中稱他們為“二圣” 。
當時，隋朝和突厥有商貿往來 。一次，突厥商人帶來一盒明珠，價達八百萬 。幽州總管殷壽請獨孤皇后將其買下，獨孤皇后卻說：“如今戎狄屢犯我邊境，將士們征戰辛苦疲勞，用八百萬買一盒明珠，還不如將這些錢犒賞有功之士 ?！币髩勐牶蟠鬄楦袆?。不久，朝野上下都知道了這件事，紛紛稱贊她的美德 。
獨孤皇后的表兄崔長仁在朝中任大都督 。一次，他觸犯了法律，按律當斬，隋文帝念他是獨孤皇后的表兄，有意免他死罪 。獨孤皇后知道后，勸諫文帝說：“國家之事，焉可顧私!”隋文帝聽后大為感動，這才下令處死崔長仁 。
獨孤皇后深度參與朝政，終身對隋文帝保持了強烈影響力，宮中并尊帝后為“二圣” 。仁壽二年八月，皇后崩逝 。隋文帝迷信皇后升化為妙善菩薩，并親自為其送葬，又營造天下香火最旺的佛寺為皇后祈福 。直到隋文帝臨終前，還企盼和獨孤皇后“魂其有知，當地下相會” 。仁壽四年七月文帝病逝，十月帝后合葬太陵 。
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