第一次世界大戰結束后，教育部特令北京的各學校放假慶祝，后由半天延長至數天 。1918年11月14日下午，北京學界舉行游街大會，教育總長還特意安排在天安門附近搭建一座高臺，以供檢閱與演講之用 。由于這次“游街”游得特別的好，蔡元培校長在興奮之余，又向教育部請求延課兩天，并希望借用天安門的那個臨時高臺，以供北大教授們公開演講 。在這兩天里，蔡先生每天都去演講一次，其他文理科學長教授也都陸續登臺，在劇烈的冷風中向大眾講演，幾至喉嚨嘶啞為止 。
在這段時間，蔡元培先生的確十分興奮與熱情，他公開號召學生走出校園，積極參與到國家與社會的活動中去，并對不參與提燈游會的學生施以連坐懲戒，這對北大學生后來熱心社會活動的風氣無疑起到了推波助瀾的作用 。希望越大，失望也越大 。1919年5月2目，在巴黎外交失敗的消息傳來后，已得知內情的蔡元培在思考再三后，將羅家倫、傅斯年等學生代表請到家中，告知此事 。由此，原本在“五七”國恥日的游行提前到4日爆發，即震驚中外的“五四運動” 。
在學生被捕之后，蔡元培邀集北京13所大專院校的校長在北大開會，并當場表示：為使學生出監獄，他愿意“以一人抵罪” 。隨后，他便帶著校長代表團前往警察廳、教育部等部門請愿，要求立即釋放被捕學生 。在連續奔波了兩日后，被捕學生終于被釋，而蔡元培也在各種反對勢力的壓力下發表辭職聲明，大意為：第一，我絕對不能再做那政府任命的校長；第二，思想自由是世界大學的通例，我絕對不能再做不自由的大學校長；第三，北京是個臭蟲窠，我絕對不能再到北京的學校任校長 。
在未獲教育部批準之前，蔡元培便遽然離京南下 。臨走前，他留給北大師生一紙啟事：“吾倦矣!‘殺君馬者道旁兒也’ ?！褚鄤谥?，汔可小休’ 。吾欲小休矣 。北京大學校長一職，已正式辭去，其他有關系之各學校、各集會，自5月9日，一切脫離關系 。特此聲明，惟知我者諒之 ?！?br />
“殺君馬者道旁兒”，語出《白虎通義》，這句話的大意是“你的馬兒跑死，全因道旁歡呼喝彩的人太多，結果馬就在被鼓勵的狀態底下，疲于奔命，死掉了”，有人說，這是蔡元培在自嘲；許德珩則說，這是蔡元培在嘲諷當局 。
可惜的是，北京的風潮非但沒有因為蔡元培的辭職而平息，反而引發了一場更大規模的“挽留蔡校長”運動，以至于教育部新任命的校長無法到校 。在這種情況下，蔡元培于當年7月回北大復職 。
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