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軟件還原旺盛


染色體核型：46，XX
CYP21A2基因篩查：未見異常
臨床思維
患者因不孕7年就診，擬于我院行試管嬰兒生殖技術，在完善常規檢查中發現卵泡早期孕酮輕度偏高，經內分泌科會診進一步完善17-OHP也輕度偏高，進而排查CAH 。從下圖的類固醇合成途徑我們知道，孕酮和17-OHP只產生于卵巢、腎上腺和睪丸 。
患者非孕狀態，早卵泡期孕酮及17-OHP升高，提示其來源于腎上腺，其中最常見的疾病即PCOS、CAH（CAH中90%-95%為21-OHD），而患者基礎ACTH偏高、服用小劑量地塞米松后孕酮及17-OHP明顯下降亦支持CAH診斷 。中國2016版《先天性腎上腺皮質增生癥21-羥化酶缺陷診治共識》指出，17-OHP升高是21-OHD的特異性診斷指標和主要治療監測指標 。按基礎17-OHP測值劃分3個區段指導診斷和分型：
①＞300nmol/l（10000ng/dl）時考慮為經典型21-OHD；
②6-300nmol/l（200-10000ng/dl）時考慮為非經典型；
③＜6nmol/l（200ng/dl）時不支持CAH或為NCAH 。
如臨床擬似診斷，需行ACTH激發試驗 ?；A值屬第②、③條情況，行ACTH激發試驗后，按17-OHP激發值的大致判斷界值為：17-OHP＞300nmol/l(10000ng/dl)時考慮為經典型21-OHD，激發后30-300nmol/l(1000-10000ng/dl)考慮為非經典型，＜30nmol/l(1000ng/dl)排除21-OHD 。而美國內分泌學會2018版指南不再根據17-OHP測定值所處的區段來判斷經典型與非經典型21-OHD的臨床表型，診斷流程更為簡明扼要 。
表 ENDO2018版臨床實踐指南中21-OHD的診斷流程
該患者基礎17-OHP為531.01ng/dl（5310.1pg/ml），按診斷流程應行ACTH激發試驗，但因我院無ACTH制劑無法成行 。非經典型21-OHD和臨床多見的PCOS有很多共同點，都存在雄激素水平增加、胰島素抵抗和腎上腺高反應狀態 。兩類患者在年齡、體重指數、腰臀比、多毛評分及痤瘡發生率等多項指標也無顯著區別 。鑒于PCOS的高發病率、缺乏統一和特異性的診斷標準等因素，將NCAH誤診為PCOS已成為一個比較突出的臨床問題 。NCAH的慢性高雄激素血癥同樣可以使優勢卵泡無法形成，改變卵巢形態和功能，出現多囊卵巢的影像學表現 。研究表明至少40%的NCAH有卵巢多囊樣改變，但從臨床表現難以區分，因此ACTH刺激試驗尤為重要 。
PCOS的高雄激素主要來源于卵巢，由于GnRH釋放頻率增加，引起LH升高，LH/FSH比值增高，刺激卵巢分泌過多的雄激素，而同時存在的高胰島素血癥常常會加重這種惡性循環 。PCOS患者腎上腺呈高反應狀態，用ACTH刺激后同時出現皮質醇和17-OHP的升高，但血17-OHP一般低于16nmol/l，而NCAH患者在ACTH刺激后皮質醇的升高幅度顯著低于17-OHP，血17-OHP高于30nmol/l 。該患者平素月經規律、無高雄及高雄表現、無肥胖和高胰島素血癥等代謝綜合征表現、LH/FSH比值未增加、卵巢無多囊樣改變，這些臨床特點無一支持PCOS診斷，依然考慮為NCAH可能 。鑒于CAH的最見類型—21-OHD的基因篩查陰性，建議進一步行包含范圍更廣的基因檢測，最終得到意料之外的結果 。
基因檢測
檢測結果：POR基因復合雜合突變
診斷
細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥（PORD）
方案
1. 強的松2.5mg qd
2. 試管嬰兒生殖技術
CAH：PORD
細胞色素P450氧化還原酶缺陷癥（PORD）是CAH中較為少見的一類 。細胞色素P450氧化還原酶（POR）是一種膜結合的黃素蛋白，在還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）到P450酶的電子傳遞中起核心作用 。POR在P450c17的17,20-裂解酶反應中起關鍵作用，它與所有57種微粒體P450酶相互作用，包括P450c21(21-羥化酶)和P450c19(芳香化酶)，以及許多其他參與肝臟藥物代謝的酶 。
圖 P450氧化還原酶（POR）在電子傳遞到微粒體（Ⅱ型）P450酶過程中的作用
注：NADPH與POR相互作用，結合于內質網，向FAD傳遞一對電子，電荷變化導致構象改變，這使電子從FAD傳遞到FMN 。經過進一步的重排，FMN結構域可以與P450酶的氧化還原反應結合位點(例如P450c17，P450c21，P450c19)相互作用，將電子轉移到P450酶的有活性血紅素輔基，使底物被催化 。POR與P450酶的相互作用是通過POR的FMN結構域表面帶負電荷的酸性殘基和P450酶氧化還原反應結合位點上帶正電荷的堿性殘基來協調的 。在人類P450c17中，細胞色素b5的變構作用和P450c17的絲氨酸磷酸化促進了這種相互作用 。NADPH，還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸；FAD，黃素腺嘌呤二核苷酸；FMN，黃素單核苷酸 。
在描述了幾例明顯的17-羥化酶/17,20-裂解酶（CYP17）和21-羥化酶（CYP21）聯合缺陷的患者后，POR在人類類固醇合成中的潛在作用浮出水面 。這些患者不僅表現為生殖器模糊和異常的聯合類固醇生成缺陷，而且還表現為不同程度的類Antley-Bixler綜合征（ABS）樣骨畸形 。ABS是一種罕見的顱縫早閉綜合征，表現為顱縫早閉、圍生期橈肱骨骨縫融合，特征性面部容貌和骨骼畸形，如面中部發育不良、短頭、前額突出、后鼻孔狹窄、多發性關節攣縮、心臟畸形、馬凡綜合征、內臟異常以泌尿生殖竇更為顯著，如肛門、陰道閉鎖等 。

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