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氧氣是sp幾雜化 o2是什么意思( 二 )

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基于上述成果 ， 研究人員可以開始著手解決 ， 還有哪些因素參與其中 ， 以及氧感知機制是如何運作的 。
VHL：意想不到的幫手
研究已知 ， 當氧含量很高時 ， 細胞含有的HIF-1α很少 。然而 ， 當氧含量很低 ， HIF-1α數量增加 ， 以便它可以結合 ， 從而調節促紅細胞生成素基因 。
而在正常氧含量水平下 ， 一種被稱作蛋白酶體（proteasome）的細胞機制（Aaron Ciechanover、 Avram Hershko 和 Irwin Rose因此獲得2004年諾貝爾化學獎） ， 會降解HIF-1α 。在這種情況下 ， 小肽泛素（ubiquitin）會結合HIF-1α蛋白 。泛素是蛋白酶體降解的標記 ， 而泛素如何以一種氧依賴性的方式結合HIF-1α仍然是一個核心問題 。

氧氣是sp幾雜化 o2是什么意思

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William G. Kaelin
答案意想不到 。大約在塞門扎和拉特克利夫還在研究EPO基因調控的同時 ， 癌癥研究者凱林正在研究一種遺傳綜合征——希佩爾-林道綜合征（VHL?。?。這種遺傳性疾病導致遺傳性VHL突變家庭中某些癌癥的風險顯著增加 。
凱林證明VHL基因編碼了一種可以預防癌癥的蛋白質 。凱林還表明 ， 缺乏VHL功能基因的癌細胞表達異常高水平的低氧調節基因 ， 但當VHL基因被重新引入癌細胞時 ， 又恢復至正常水平 。
這是一條重要的線索 ， 表明VHL在某種程度上參與了對缺氧反應的調控 。來自幾個研究小組的其他線索表明 ， VHL是用泛素標記蛋白質的復合體的一部分 ， 標記它們在蛋白酶體中的降解 。
另外 ， 拉特克利夫和他的研究小組也發現了另一個關鍵：證明VHL可以與HIF-1α相互作用 ， 并且是正常氧水平下HIF-1α降解的條件 。
至此 ， HIF-1α和VHL之間的聯系被找到 。
氧改變平衡
該領域的很多研究工作完成后 ， 仍然空白的是氧含量如何調節VHL和HIF-1α之間的相互作用 。
隨后 ， 大量研究集中在HIF-1α蛋白的一個特定的部分 ， 這被認為對VHL依賴降解非常重要 。凱林和拉特克利夫均假設 ， 氧感知就存在于其中 。
2001年 ， 兩篇同時發表的文章表明 ， 在正常氧含量下 ， 羥基被添加到HIF-1α兩個特定位置 。這種蛋白質改性 ， 被稱作脯氨酰羥化（ prolyl hydroxylation） ， 這使得VHL可以識別和結合HIF-1α ， 從而解釋了在氧感知酶（所謂的脯氨酰羥化酶）的幫助下 ， 正常氧含量可以調控HIF-1α快速降解 。
拉特克利夫等人的進一步研究確定了脯氨酰羥化酶的作用 。研究還表明 ，  HIF-1α基因激活由氧依賴性的羥基化調控 。
由此 ， 三位新晉諾貝爾獎獲得者闡明了氧感應機制 ， 并展示了它是如何工作的 。
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氧感知機制的重要性
這些諾貝爾獎得主的開創性工作 ， 讓我們對不同的氧水平如何調節基本的生理過程有了更多的了解 。
氧感知允許細胞適應低氧水平的新陳代謝 。例如 ， 在劇烈運動時的肌肉中、新血管的生成和紅細胞的產生、免疫系統和許多其他生理功能等 ， 氧感知均發揮關鍵作用 。值得一提的是 ， 在胎兒發育過程中 ， 氧感知對控制正常血管的形成和胎盤的發育也至關重要 。研究已經證明 ， 若缺少了HIF-1基因 ， 將導致胎兒死亡 。
因為其重要性 ， 氧感知也是許多疾病的核心 。
例如 ， 慢性腎功能衰竭患者常因EPO表達減少而導致嚴重貧血 。如前所述 ， 促紅細胞生成素由腎臟細胞產生 ， 對控制紅細胞的形成至關重要 。
此外 ， 氧調節機制在癌癥中有重要作用 。在腫瘤中 ， 氧調節機制被用來刺激血管的形成和重塑代謝 ， 以有效地增殖癌細胞 。
目前 ， 一些實驗室和制藥公司也正在努力 ， 致力于開發能夠通過激活或阻斷氧感知機制來干預不同疾病的藥物 。
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三位獲獎者的關鍵成果：
Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. & Antonarakis, S.E. (1991). Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, 88, 5680-5684

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