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中國兒童應AD同補：從理論研究到臨床實踐

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關于我國兒童維生素A和維生素D是否需要同補的問題 ， 在部分家長和醫務工作者中存在著不同的看法 。 本文在我國流行病學研究的基礎上 ， 通過受體層面及臨床應用的研究 ， 對維生素AD同補的問題做一綜述 ， 希望對大家有所幫助 。

AD同補：流行病學研究

從我國兒童維生素A和維生素D的缺乏情況來看 ， 近些年來 ， 在我國兒保工作的努力下 ， 0-3歲嬰幼兒家庭對維生素AD的補充意識有所增強 ， 成效顯著 ， 嬰幼兒群體整體臨床缺乏率有所下降 。 但是維生素A邊緣缺乏及維生素D不足的發生率仍然較高 ， 遠遠高于發達國家水平 。

我國兒童維生素A缺乏的流行病學特點：①維生素A邊緣型缺乏是主要的缺乏形式；②年齡越低缺乏率越高 ， 嬰幼兒是維生素A缺乏的高危人群；③農村、邊遠地區相較于城市缺乏率更高 。

雖然維生素D缺乏性佝僂病的發病率較20年前下降了50% ， 但我國各地區維生素D缺乏及不足的檢出率仍然較高 ， 且不同地區差異較大 。

因此 ， 維生素A和維生素D仍然是我國兒童（特別是嬰幼兒）較易缺乏的微量營養素；維生素AD攝入不足導致的抵抗力下降、生長發育緩慢、缺鐵性貧血、視力發育不良等一系列問題仍然是影響著兒童健康的主要問題；AD同補在促進嬰幼兒生長發育 ， 預防佝僂病及維生素A缺乏癥工作中具有重要意義 。

AD同補：受體理論研究

維生素A和維生素D在作用機制和分子生物學層面也存在著緊密的聯系 ， 特別是維生素A能夠促進維生素D發揮生物學活性 。

1、維生素D發揮生物學活性 ， 需要與維生素D受體（VDR）結合

VDR是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員 ， 廣泛存在于人體各組織細胞中 ， 幾乎所有的有核細胞均有VDR的表達 ， 且在結腸、腎上腺皮質、肺等部位的細胞及淋巴細胞中表達量較高 。

VDR與1,25-（OH）2D3結合后 ， 引起構象改變和磷酸化 ， 使其與共抑制因子解離 ， 進而與共激活因子形成復合物 ， 發揮激活目的基因轉錄的作用 。 目的基因被激活后 ， 產生有生物學活性的物質 ， 從而發揮鈣磷調節、抗炎等生物學效應 。

2、類視黃醇X受體（RXR）在VDR生物活性中起著重要作用

類視黃醇X受體（RXR）可與多種核受體結合發揮作用 ， 比如：視黃酸受體、甲狀腺素受體、雌激素受體等 ， 其中VDR也需要與RXR結合成異二聚體才能發揮激活目的基因轉錄的作用 。


中國兒童應AD同補：從理論研究到臨床實踐

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國外學者研究發現 ， 在缺乏RXR的情況下 ， 維生素D應答元件（VDRE）的轉錄很少 ， 比較RXR和無活性RXR（dnRXR）對VDRE的轉錄的影響 ， 結果如下圖所示：在RXR與VD3同時存在的情況下 ， 轉錄發生明顯提高 。 RXR占VD3依賴性基因表達的70-80% ， 因為dnRXRα-VDR活性僅為RXRα-VDR觀察到的20-30% 。 由此可見 ， VDR與VD3結合要發揮轉錄的作用 ， RXR是主要的貢獻者 。


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3、影響VDR-RXR異二聚體與VDRE結合發揮作用的幾個重要因素

① VDR、RXR兩受體數量處在合理水平

VDR能形成VDR-VDR二聚體 ， RXR能形成RXR-RXR二聚體 。 但是當VDR、RXR同時存在的時候更易形成VDR-RXR異二聚體（如圖3） ， 且維生素D和RXR配體不會競爭VDR-RXR的結合 。


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② VDR-RXR的水平越高 ， 轉錄發生越多

Lemon BD等人在Hela細胞中進行目的基因的轉染 ， 給予不同濃度的RXR和VDR ， 發現隨著供給的VDR-RXR水平的增高 ， 轉錄發生量隨之增高 。


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③ 9-順式-視黃酸對VDR-RXR異二聚體與VDRE結合起到促進作用

9-順式-視黃酸是維生素A在體內的代謝產物 。 維甲酸類化合物（維生素A及其衍生物）在體內生物活性代謝產物包括全反式維甲酸（ATRA） ， 13-順式-維甲酸（13-cis-RA）和9-順式-維甲酸（9-cis-RA） ， 其中9-cis-RA除生物學活性強于ATRA和13-cis-RA以外 ， 還可以與RXR受體結合 。

RXR與9-cis-RA結合 ， 不但不會競爭RXR與VDR的結合 ， 反而可以促進RXR與VDR結合 ， 并增加對VDRE的轉錄 ， 使維生素D更好地發揮生物學活性 。 如下圖 ， 9-cis-RA+D3+VDR+RXR組 ， 過氧化氫酶活性增加最顯著 。 提示9-cis-RA能為維生素D與VDR結合提供保證 ， 促進維生素D生物學活性表達 。


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AD同補：臨床研究

除了上述基礎研究外 ， 維生素A和維生素D對疾病的預防和治療也有一定的協同作用 。 例如在抗感染、促進骨骼發育、改善缺鐵性貧血、抑制癌癥等方面 。

1 、抗感染

感染性疾病是兒童期最常見的疾病 ， 研究證實感染與體內維生素A和維生素D水平存在顯著相關性 。

維生素A缺乏（VAD）的兒童其呼吸道感染發生率為健康兒童的2倍 ， 腹瀉發生率是健康兒童的3倍 ， 維生素A水平越低則感染的發生率越高 ， 且與嚴重程度和病程呈負相關 。

Pearson相關性分析結果顯示 ， 血清25（OH）D水平與下呼吸道感染發生頻率呈負相關（r=0.718 ， P<0.05） 。 而給予呼吸道感染和腹瀉的患兒維生素AD的治療 ， 能夠顯著改善癥狀、縮短病程、減少復發 。

2 、促進骨骼發育

眾所周知 ， 維生素D能夠促進鈣在體內的吸收 ， 對骨骼的作用機制比較明確 ， 通過調節肝臟和腎臟對鈣、磷的吸收 ， 維持鈣磷比例在合理范圍 。

維生素A能夠調節成骨細胞和破骨細胞的功能 ， 促進長骨干骺端軟骨細胞的增殖和分化 ， 促進骨骼的發育和身高的增長 。 補充維生素D對兒童期骨骼鈣化和骨骼生長均意義重大 。

3 、改善缺鐵性貧血

維生素A參與運鐵蛋白合成、促進紅細胞生成素合成、促進膳食鐵吸收和利用、提高機體免疫功能減少鐵丟失 。 維生素A與鐵劑同補 ， 可以明顯提高缺鐵性貧血治愈率 。

維生素D對紅細胞前體細胞有直接的刺激作用 ， 能夠誘導人類紅系造血干細胞的增殖 ， 同時增強組織中的促紅細胞生成素受體的mRNA轉錄和蛋白的表達來影響紅細胞生成 。 兒童缺鐵性貧血治療中聯合使用維生素AD ， 能夠顯著提高貧血的治療效果 。

4 、抑制癌癥

最新研究發現 ， 維生素A和維生素D在預防癌癥發生、阻截癌癥發展過程中發揮積極作用 。 尤其是維生素A的代謝產物9-順式-維甲酸能夠有效的抑制多種腫瘤細胞的生長并促進其分化 。 而維生素D缺乏會增加乳腺癌、肺癌、結直腸癌等癌癥的發病風險 ， 補充維生素D能有效抑制多種腫瘤細胞的增生 。

5、 糖尿病

糖尿病的發生也與維生素A和維生素D水平成負相關 。

總之 ， 無論是基礎研究還是臨床研究 ， 維生素A和維生素D在受體層面和疾病的預防和治療中都有著緊密的聯系 ， 尤其是維生素A對維生素D的活性表達更是起著重要促進作用 。

結合我國兒童維生素A和維生素D缺乏的現狀 ， 選擇AD同補的方式既符合我國的國情 ， 又能協同發揮預防和治療疾病的目的 ， 促進兒童的健康發育 。

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